1991-2000

McConaughey bắt đầu sự nghiệp diễn xuất vào năm 1991 khi anh xuất hiện trong các đoạn phim quảng cáo, một trong số đó là cho tờ báo thường nhật tại Austin, Texas - tờ Austin American-Statesman, và đây cũng là lần đầu tiên anh xuất hiện với một vai diễn có thoại. Câu nói "How else am I gonna keep up with my ‘Horns’?", một phản hồi tới đội bóng yêu thích Texas Longhorns đã khiến anh tạo được sự chú ý với dư luận địa phương, trước khi chính thức tham gia bộ phim đầu tiên Dazed and Confused trong vai Richard Linklater. 

Sau một vài vai diễn nhỏ trong Angels in the Outfield, Texas Chainsaw Massacre: The Next Generation, Boys on the Side, series truyền hình Unsolved Mysteries, và vai nam chính trong video ca khúc Walkaway Joe của Trisha Yearwood, McConaughey xuấ hiện với vai diễn lớn và mang tính đột phá với vai luật sư "Jake Brigance" trong phim A Time to Kill, dựa trên tiểu thuyết cùng tên của nhà văn John Grisham. Cuối những năm 90, McConaughey đóng vai chính trong nhiều bộ phim điện ảnh, bao gồm Contact, Amistad, The Newton Boys, EDtv, và U-571.

2001-2011

Những năm đầu thiên niên kỷ mới, anh thường xuyên tham gia các bộ phim hài lãng mạn, bao gồm The Wedding Planner và How to Lose a Guy in 10 Days, cả hai bộ phim này đều hết sức thành công về doanh thu. Trong giai đoạn này, anh cũng xuất hiện trong vai một lính cứu hỏa trong bộ phim kinh phí thấp Tiptoes (diễn cùng Rene Russo); với vai một đệ tử của ông trùm cờ bạc (do Al Pacino đóng) trong bộ phim Two for the Money và hóa thân vào một người điều tra về tên sát thủ giết người hàng loạt trong Frailty (diễn cùng Bill Paxton)

Năm 2005, McConaughey tham gia bộ phim Sahara cùng Penélope Cuz và Steve Zahn. Trước khi phát hành, anh tiết lộ rằng bộ phim đã tái hiện một số cuộc hành trình anh trải qua những năm 90, bao gồm cả chèo thuyền dọc sông Amzon và "phượt" tới Mali. Cùng năm, McConaughey được tạp chí People bình chọn là Người đàn ông đương đại gợi tình nhất". Năm 2006, anh xuất hiện trong bộ phim hài lãng mạn Failure to Launch cùng Sarah Jessica Parker và trong We Are Marshall với vai huấn luyện viên trưởng đội bóng Marshall. Cuối năm 2006, anh đã thu âm một bài phát biểu nhằm quảng cáo cho chiến dịch Peace Corps. McConaughey cũng thay thế Owen Wilson trong bộ phim Tropic Thunder của Ben Stiller ngay sau khi WIilson bị phát hiện tự tử hụt. ngày 21 tháng 1 năm 2008, anh trở thành phát ngôn viên mới cho chiến dịch phát thanh quốc gia "Beef: It’s What’s for Dinner", thay thế Sam Elliot.

2012-hiện tại 

Sau một giai đoạn nghỉ ngơi, McConaughey trở lại với công việc diễn xuất. Lần này, anh không tiếp tục tham gia các phim hài lãng mạn mà tìm kiếm những vai diễn gai góc hơn. Năm 2012, McConaughey cùng Channing Tatum xuất hiện trong bộ phim Magic Mike - một bộ phim dựa trên quá trình khởi nghiệp của Tatum - với Steven Soderbergh đạo diễn. Anh cũng trở lại miền Đông Texas khi hợp tác cùng đạo diễn Richard Linklater trong bộ phim Bernie, kể về một người điều hành tang lễ tại một thị trấn nhỏ (do Jack Black đóng) đã giết một quý bà trong thị trấn. Trong phim này, McConaughey đóng vai luật sư Danny Buck Davidson. Mẹ McConaughey cũng tham gia phim này trong vai một phụ nữ đưa chuyện. Tháng 6 năm 2012, McConaughey được mời vào Viện hàn lâm Khoa học và Nghệ thuật Điện ảnh.

Năm 2013, anh thể hiện vài một chàng cao bồi bị dính AIDS Ron Woodroof trong Dallas Buyers Club. Bộ phim thành công vang dội và thu được nhiều phản hồi tích cực, đồng thời cũng đem lại cho McConaughey nhiều giải thưởng, bao gồm giả Quả cầu vàng và tượng Oscar danh giá cho Nam diễn viên chính xuất sắc nhất. Để hóa thân trọn vẹn vào nhân vật, anh đã phải giảm 47 pound. 

Năm 2014, McConaughey tham series truyền hình True Detective của đài HBO. Đầu năm 2013, anh cũng đã xác nhận tham gia vào dự án tiếp theo của Christopher Nolan, bộ phim khoa học viễn tưởng về du hành thời gian Interstellar. 

Với giải Oscar đầu tiên và nhiều lời khen ngợi nhận được khi tham gia True Detective, "McConaughey dường như đã nắm bắt được những giá trị thiết yếu nhất, vẫn là bản thân mình nhưng tinh tế và mang vẻ từng trải hơn". Tờ The McConaissance tuyên bố "những lời khen ngợi ào đến khi McConaughey hướng tới những vai diễn phức tạp hơn". Ngày 4 tháng 2, năm 2014, thông tin được thông báo chính thức cho biết McConaughey sẽ tham gia vào dự án tiếp theo của Gus van Sant, Sea of Trees bên cạnh Ken Watanabe. Bộ phim Dallas Buyers Club đem lại cho McConaughey và Jared Leto tượng vàng cho 2 hạng mục Nam diễn viên chính - phụ xuất sắc nhất, trở thành bộ phim đầu tiên kể từ Mystic River (2013) đạt được thành tích này. Ngoài ra, bộ phim này còn giành được giải Oscar cho Hóa trang xuất sắc nhất và đề cử cho Phim điện ảnh xuất sắc nhất. Tới tháng 3 năm 2014, doanh thu của Dallas Buyers Club đã lên tới 32 triệu $, một con số đáng mừng khi kinh phí của bộ phim chỉ là 5 triệu $.